Verruiming van periodieke controle van patiënten met antistolling die zelf INR meten

  • 10 min.
  • Wetenschap

Samenvatting

DOEL: Beoordelen of het verantwoord is om stabiele patiënten die zelf INR meten jaarlijks te controleren.
OPZET: Retrospectief cohortonderzoek.
METHODE: Er werden in totaal 5.081 patiënten geselecteerd bij wie 17.616 duplometingen verricht zijn in de periode van september 2014 tot en met april 2017. De kwaliteit van de duplo-INR-metingen werd geanalyseerd. Daarnaast werd gekeken naar de relatie met patiëntkarakteristieken en behandelduur.
RESULTATEN: Bij 0,43% (nd=76) van de 17.616 duplo-INR-metingen bleek er een verschil dat groter was dan het maximaal acceptabele verschil van 15% tussen beide INR-metingen. Bij 0,14% (nd=24) van de duplo-INR-metingen bleek het verschil groter dan 0,5 INR te zijn. Bij de afwijkende duplometingen was er geen relatie met patiëntkarakteristieken, de behandelduur en het aantal metingen per jaar.
CONCLUSIE: INR-bepalingen verricht door patiënten met gebruik van de Coaguchek XS zijn betrouwbaar en veilig. Wij stellen dat wanneer er na een halfjaarlijkse controle geen afwijking in de duplo-INR-analyse buiten de gestelde norm is aangetoond, de controle jaarlijks kan plaatsvinden.

Inleiding

In Nederland werd in 2016 door ruim 66.000 patiënten die behandeld worden met vitamine K-antagonisten zelf capillair bloed afgenomen middels een vingerprik voor de controle van de INR (1). De analyse van de INR wordt met behulp van point-of-care (POC)-apparatuur gedaan en deze uitslag wordt aan de trombosedienst doorgegeven, waarna patiënten een doseeradvies ontvangen (zelf meten) of zelf een dosering maken (zelf doseren), samen genoemd zelfmanagement. Om de kwaliteit van zelfmanagement in Nederland te kunnen waarborgen, heeft de Federatie van Nederlandse Trombosediensten (FNT) een zelfmanagementprotocol, waarin alle belangrijke kwaliteitscriteria beschreven staan (1). Bij zelf meten is het essentieel dat de gemeten INR-uitslagen betrouwbaar zijn. Patiënten die zelf meten worden in Nederland daarom minstens twee keer per jaar door de trombosedienst gecontroleerd, de periodieke halfjaarlijkse zelfmeetcontrole. Een zeer belangrijk aspect bij deze halfjaarlijkse controles is de kwaliteit van de INR-bepaling. De INR-bepaling wordt daarom tijdens elke controle in tweevoud op het zelfmeetcentrum van de trombosedienst uitgevoerd, te weten eenmaal door de medewerker op het POC-apparaat van het zelfmeetcentrum en eenmaal door de patiënt zelf op diens eigen POC-apparaat. Met deze duplo-INR-meting wordt zowel de pre-analytische als de analytische variatie van de meting gecontroleerd. Cruciaal hierbij is dat de uitslagen van deze duplo-INR-metingen niet te sterk van elkaar verschillen. In het zelfmanagementprotocol van de FNT is de norm voor een adequate duplo-INR vastgelegd en het geaccepteerde verschil tussen beide metingen mag maximaal 15% bedragen (2).

In dit artikel presenteren we alle duplo-INR-bepalingen van alle zelfmeetpatiënten van Atalmedial in de periode van september 2014 tot en met april 2017. Ons doel is om te laten zien dat bij patiënten bij wie de zelfmeting stabiel is, veilig naar een jaarlijkse controle kan worden overgegaan.

Methode

Patiëntselectie

We selecteerden alle patiënten van ons zelfmeetcentrum bij wie een duplo-INR-waarde werd bepaald in de periode van september 2014 tot en met april 2017.

Point-of-care-apparaten

Patiënten van het zelfmeetcentrum gebruiken de CoaguChek XS (Roche Diagnostics, Mannheim, Duitsland) in combinatie met bijpassende CoaguChek XS PT-teststrips. Verificatie van deze apparaten vindt halfjaarlijks plaats door middel van een duplo-INR-bepaling conform het zelfmanagementprotocol van de FNT.
Medewerkers van het zelfmeetcentrum gebruiken eveneens de CoaguChek XS (Roche Diagnostics, Mannheim, Duitsland) in combinatie met bijpassende CoaguChek XS PT-teststrips. Conform het zelfmanagementprotocol van de FNT zijn de POC-apparaten van het zelfmeetcentrum gevalideerd en deze POC-apparaten worden jaarlijks aantoonbaar geverifieerd met behulp van externe ECAT-kwaliteitscontrolekits (3).

Duplo-INR-bepaling

De eerste duplo-INR-bepaling (= validatie) van het POC-apparaat van een patiënt vindt plaats bij uitgifte, tijdens de zelfmeetcursus. Iedere zelfmeetpatiënt dient na drie maanden een volgende duplo-INR-controle te laten verrichten. Hierna zullen INR-duplocontroles halfjaarlijks plaatsvinden. De procedure voor het meten van een duplo-INR staat uitvoerig in het FNT-zelfmanagementprotocol beschreven (1). Kort samengevat wordt er bij iedere zelfmeetpatiënt bij de controle op het zelfmeetcentrum een duplo-INR-bepaling gedaan. Een medewerker van het zelfmeetcentrum verricht bij de patiënt een vingerprik en analyseert het capillaire bloed op het POC-apparaat van het zelfmeetcentrum. Hierna verricht de patiënt bij zichzelf een zelfde vingerprik en analyseert het capillaire bloed op diens eigen POC-apparaat. Beide metingen mogen niet meer dan 15% van elkaar verschillen.

Statistische analyses

Data in tekst en tabellen worden weergegeven als gemiddelde ± standaarddeviatie. Een p-waarde <0,05 wordt als significant beschouwd. De correlatie tussen de INR-uitslagen van de meting door een medewerker van het zelfmeetcentrum (INR-TD) en de meting verricht door de patiënt zelf (INR-PAT) is geanalyseerd met de Pearson correlatiecoëfficiënt, Bland-Altman plots en het berekenen van de limits of agreement (LOA). De relatie tussen verschillende patiëntkarakteristieken (leeftijd, geslacht, antistollingsindicatie, en antistollingspreparaat) en het constateren van een duplo-afwijking (>15% verschil tussen INR-TD en INR-PAT) is geanalyseerd met logistische regressiemodellen. Zowel het verschil tussen INR-TD en INR-PAT, als de foutpercentages over tijd en per meetmoment is geanalyseerd met behulp van General Estimated Equations (GEE)-modellen met patiënten als clustervariabele. Uitkomsten worden weergegeven als odds ratios (OR) met bijbehorende 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI). Alle analyses zijn uitgevoerd met IBM SPSS versie 24.0.

Resultaten

In de periode van september 2014 tot en met april 2017 selecteerden we alle duplo-INR-metingen van in totaal 5.081 patiënten. In totaal werden bij deze patiënten 17.790 duplo-metingen verricht. Hiervan vielen 174 duplo-metingen af in verband met onvoldoende geregistreerde data. In deze gevallen werd slechts één of geen INR-uitslag van de duplo geregistreerd. De uitslagen van de overige 17.616 duplo-INR-metingen zijn weergegeven in figuur 1. De INR-uitslagen van deze patiënten varieerden van 0,9 tot 8,0. De Pearson correlatiecoëfficiënt van alle metingen is hoog (R2= 0,984, p<0,001). De gemiddelde INR gemeten door de trombosedienst was significant verschillend van de INR gemeten door de patiënten zelf (respectievelijk 2,73 ± 1,50 vs. 2,74 ± 1,50, p<0,001). Bij 76 (0,43%) van de 17.616 duplo-INR-metingen bleek er sprake te zijn van een verschil groter dan het maximaal acceptabele verschil van 15%.

Figuur 1. Uitslagen
Figuur 1. Uitslagen van de duplo-INR-metingen. De INR-meting door de medewerker is weergegeven op de x-as en de INR-meting door de patiënt is weergegeven op de y-as.

In Tabel 1 zijn de karakteristieken van de beide patiëntgroepen weergegeven. Groep A zijn de patiënten bij wie de duplo-metingen binnen de FNT-norm van 15% verschil vielen, groep B zijn de patiënten bij wie het verschil >15% was. Leeftijd, geslacht, antistollingsindicatie en antistollingspreparaat bleken niet significant geassocieerd te zijn met een verschil tussen de duplo-INR-meting >15%.

Tabel 1. Baselinekarakteristieken van de deelnemende patiënten.
Tabel 1. Baselinekarakteristieken van de deelnemende patiënten. Groep A zijn de patiënten bij wie de duplo-metingen binnen de FNT-norm van 15% verschil vielen, groep B zijn de patiënten bij wie het verschil >15% was.

De Bland-Altman plot van de INR-metingen van de 17.616 metingen is weergegeven in Figuur 2. In totaal bleek 95% van de verschilscores tussen beide metingen tussen een waarde van -0,27 en 0,25 te vallen. Bij 0,14% van de duplo-INR-metingen (nd=24) bleek dat het verschil groter dan 0,5 INR te zijn.

Figuur 2. Bland-Altmanplot
Figuur 2. Bland-Altman plot. Het gemiddelde van de INR gemeten door de patiënt en de INR gemeten door de medewerker is weergegeven op de x-as. Het verschil tussen de INR gemeten door de patiënt en de INR gemeten door de medewerker is weergegeven op de y-as.

Om te onderzoeken hoe de afwijkende duplo-metingen over de tijd verdeeld waren, zijn de twee groepen zowel per jaar als per duplo-meetmoment vergeleken. In Figuur 3 en 4 staan de controlefrequenties van uitgevoerde duplo-metingen afzonderlijk gepresenteerd voor beide groepen. Het gemiddelde aantal metingen (SD) per patiënt was 3,5 (1,3), waarvan de patiënten bij wie een duplo-verschil >15% werd geconstateerd (np=74) gemiddeld 4,0 (1,1) metingen hadden, en de patiënten bij wie geen duplo-verschil >15% werd gevonden (np=5.007) gemiddeld 3,5 (1,3) metingen hadden. Deze verschillen bleken significant in de geobserveerde periode, maar klinisch niet relevant, aangezien de gemiddelde zelfmeetbehandelduur tussen beide groepen niet significant verschilde (zie Tabel 1, p=0,221).

Figuur 3. Aantal metingen groep A
Figuur 3. Aantal metingen per patiënt in groep A (np=5.007).  
Figuur 3. Aantal metingen groep B
Figuur 4. Aantal metingen per patiënt in groep B (np=74). 

Wanneer de 76 afwijkende duplo-metingen nader geanalyseerd worden, dan is er een trend van afname van het aantal afwijkende duplo-metingen over de kalenderjaren heen zichtbaar (p=0,096) (Tabel 2). Afgezet tegen het totaal aantal beschikbare duplo-metingen per meetronde, is er een significante afname in het percentage afwijkingen te zien per oplopende meting en worden er dus significant minder fouten gemaakt in de ‘latere’ metingen (p=0,018) (Tabel 3).

Tabel 2. Aantal en percentage afwijkende duplo-metingen per jaar.
Tabel 2. Aantal en percentage afwijkende duplo-metingen per jaar.
Tabel 3. Aantal en percentage afwijkende duplo-metingen per meting

Tabel 3. Aantal en percentage afwijkende duplo-metingen per meting.

Discussie

In deze studie zijn alle duplo INR-metingen die zijn verricht op het zelfmeetcentrum van Atalmedial in de periode van september 2014 tot en met april 2017 geanalyseerd. Minder dan 0,5% van het totaal van de 17.616 duplo-metingen bleek afwijkend van de norm. In elke duplo-INR-analyse zit zowel pre-analytische als analytische variatie verscholen. Uit de data blijkt dus dat patiënten goed in staat zijn om nauwkeurige capillaire INR-bepalingen te verrichten. Daarnaast laten de data zien dat uitgegeven POC-apparaten die door patiënten worden gebruikt om INR-bepalingen te doen, over de tijd heen goed functioneren.
De studiepopulatie bestond uit een grote groep ervaren zelfmeetpatiënten met een gemiddelde behandelduur van ongeveer negen jaar. In deze observationele studie werden de zelfmeetpatiënten van september 2014 tot en met april 2017 in totaal 17.616 keer gecontroleerd. De belangrijkste bevinding uit het onderzoek is dat bij slechts 76 van deze duplo-metingen een afwijking ten opzichte van de norm werd vastgesteld. Er werden daarvoor wel 35.232 INR-metingen verricht. Op basis van bovengenoemde uitkomsten kan gesteld worden dat duplo-INR-metingen vergelijkbaar blijven over de tijd. Immers, bij minder dan 0,5% van de metingen werd een minimale afwijking van de norm gevonden, en bij 24 metingen bleken beide INR-waardes meer dan 0,5 INR van elkaar te verschillen.
Een andere bevinding in het onderzoek is dat er significant minder fouten gemaakt worden in de ‘latere’ metingen. POC-apparaten blijven na succesvolle validatie over de tijd stabiel functioneren en patiënten laten zien dat zij goed in staat zijn nauwkeurige capillaire INR-bepalingen te verrichten over de tijd. Bij ervaren zelfmeetpatiënten die een gevalideerd POC-apparaat gebruiken lijkt het daarmee verdedigbaar om dergelijke duplo-controles dus minder frequent uit te voeren.

Deze data over de kwaliteit van de POC-apparaten ondersteunen onze Coaguchek XS PRO ECAT-verificatiedata (data niet gepubliceerd). Deze ECAT-controles worden uitgevoerd bij POC-apparaten (n=505) die door medewerkers van de trombosedienst worden gebruikt om bij reguliere patiënten INR-bepalingen te verrichten. In de periode van eind 2015 tot halverwege 2017 werden in totaal meer dan 1.157 van dergelijke ECAT-analyses verricht bij deze 505 POC-apparaten. Bij geen enkel POC-apparaat werd een verschil groter dan norm van 15% gevonden (data niet bijgevoegd). Ook hieruit blijkt dus dat wanneer een POC-apparaat eenmaal is gevalideerd, het stabiel binnen de gestelde norm (verschil <15%) functioneert.
De data uit het onderzoek in dit artikel laten zien dat de halfjaarlijkse Coaguchek XS duplo-INR-meting goed reproduceerbaar is en dat de betrouwbaarheid van de apparatuur zodanig is dat een verlenging naar jaarlijkse controle verdedigbaar is. De halfjaarlijkse controles van zelfmeetpatiënten zijn echter klinisch relevant. Naast de beoordeling van het apparaat wordt er tijdens een dergelijke controle besproken hoe de patiënt het prikken ervaart en of er problemen zijn geweest, en worden de geprikte INR-waarden in het geheugen van het zelfmeetapparaat vergeleken met de INR-uitslagen die de patiënt voorafgaand aan de zelfmeetcontrole heeft doorgegeven. Om de termijn van deze controles te verruimen, dienen patiënten naar onze mening aan een aantal strikte eisen te voldoen. In de periode voorafgaand aan de zelfmeetcontrole moet er sprake zijn van een stabiele antistollingsbehandeling in combinatie met consistentie in het doorgeven van gemeten INR-uitslagen aan de trombosedienst. Ook kan het stripverbruik relevant zijn voor de beoordeling van de kwaliteit van de vingerprik. Bij patiënten die namelijk bij herhaling te veel strips verbruiken, lijkt controle in een hogere frequentie juist zinvoller. Deze criteria kunnen bij iedere individuele patiënt worden gebruikt om te beoordelen of een volgende zelfmeetcontrole een jaar later kan.

De studie heeft een aantal zwakke punten. Ten eerste zijn de afwijkende duplo-INR-metingen vastgelegd in een observatieperiode en niet in de gehele behandelperiode van zelfmeten. Het is niet mogelijk om van iedere patiënt alle duplo-INR-metingen tijdens de gehele behandelduur met elkaar te vergelijken, omdat voor september 2014 de registratie van de duplo-INR-metingen niet voldoende geharmoniseerd was. Ten tweede hebben we gedurende een relatief korte periode van 32 maanden alle data met elkaar vergeleken van patiënten die al langdurig zelf metingen verrichtten, namelijk gemiddeld negen jaar. Gemiddeld werden patiënten in beide groepen in deze periode vier keer gecontroleerd en is de bijdrage van patiënten die weinig controles hadden beperkt. Ten derde is bij geen van de vastgestelde afwijkende duplo-INR-metingen geregistreerd wat de oorzaak van het verschil tussen beide uitslagen was.
Een belangrijk en sterk punt van onze studie is het totale aantal duplo-INR-metingen dat we hebben bekeken (nd=17.616) ten opzichte van het geringe aantal afwijkende uitkomsten (nd=76).

Conclusie

INR-bepalingen verricht door patiënten met gebruik van de Coaguchek XS zijn betrouwbaar en veilig. Periodieke duplo-INR-metingen zijn noodzakelijk om de kwaliteit van de apparatuur te kunnen waarborgen. Wanneer er bij de halfjaarlijkse controle geen afwijking in de duplo-INR-metingen buiten de gestelde norm wordt aangetoond, kan de volgende duplo-INR-meting een jaar later plaatsvinden. Bij stabiele en ervaren zelfmeetpatiënten kan daarmee de halfjaarlijkse zelfmeetcontrole worden vervangen door een jaarlijkse zelfmeetcontrole. Vanzelfsprekend kunnen dergelijke patiëntencontroles ook eerder plaatsvinden als daar reden toe is.