Evaluatie van een Zwitsers multiparametermodel voor de referentiewaarden van de kreatinine-uitscheiding in urine

  • 11 min.
  • Wetenschap

Samenvatting

Achtergrond   

Recent werd een vier-parametermodel gepubliceerd, gebaseerd op leeftijd, geslacht, lichaamsgewicht en -lengte voor het schatten van de kreatinine-uitscheiding van de volwassen Zwitserse bevolking (1). Dit model werd gepresenteerd als representatief voor de gehele Europese bevolking. 

Methoden

We hebben dit model geëvalueerd met gegevens van gezonde personen uit zowel Europa als daarbuiten. Deze gegevens werden ontleend aan de literatuur. De gemeten kreatinine-uitscheidingen uit deze literatuurbronnen werden vergeleken met de door het model voorspelde kreatinine-uitscheidingen, uitgaande van de gepubliceerde antropomorfometrische gegevens. We zochten eveneens naar literatuurgegevens over patiëntgroepen met sarcopenie om het effect daarvan op de door het model voorspelde kreatinine-uitscheiding te illustreren.

Resultaten

Er werden veertien publicaties gevonden, elk met de vier populatiegemiddelden die nodig waren als input voor het model. Hieruit werden de voorspelde kreatinine-uitscheidingen berekend; deze vielen alle binnen de referentiewaarden van het model. Slechts vijf publicaties waren beschikbaar met gegevens van individuele personen. Eenennegentig procent van de hieruit berekende kreatinine-uitscheidingen vielen binnen de referentiewaarden van het model. Populaties met extreme sarcopenie hadden voorspelde gemiddelde kreatinine-uitscheidingen onder de referentiewaarden, maar bij patiënten met anorexia nervosa lagen de uitscheidingen deels binnen de referentiewaarden.

Conclusies  

Het model van Forni Ogna et al. is toepasbaar op de meeste gezonde populaties, genoemd in dit artikel. Er zijn echter sommige groepen (Slovenen, Vietnamezen, Yantai-Chinezen, en Bangalore-Indiërs) met gemiddelde uitscheidingen die excentrisch ten opzichte van het midden van het referentiegebied liggen. Voor deze groepen en voor eventuele nieuwe groepen blijft de validatie van het model noodzakelijk. Patiënten met anorexia nervosa hebben deels kreatinine-uitscheidingen binnen de referentiewaarden van het model.

Inleiding

Sarcopenie (verlies van spiermassa of –kracht) komt relatief veel voor, speciaal bij ouderen (2). Het vormt een risicofactor voor vallen (3) en het is geassocieerd met mortaliteit (4,5). Spiermassa van gezonde personen kan gemeten worden door de kreatinine-uitscheiding te meten; deze correleert met de radiologisch gemeten spiermassa (6,7). Lage kreatinine-uitscheiding is geassocieerd met zelf-gerapporteerde broosheid bij chronische nierziekte (8). Het is daarom belangrijk om betrouwbare referentiewaarden te hebben voor de kreatinine-uitscheiding, ook omdat deze afhangen van leeftijd, geslacht, lengte en gewicht. Recent werd, als spin-off van de Zwitserse ‘Survey on Salt’-studie, een model ontwikkeld om de 24-uurs uitscheiding van kreatinine te voorspellen op basis van deze vier kenmerken (1). De auteurs poneerden het model als representatief voor de Europese bevolking. Deze hypothese werd door ons getest met Europese gegevens uit de literatuur, en ook met gegevens van buiten Europa. We onderzochten het model eveneens met gegevens van ziektebeelden geassocieerd met sarcopenie.

Materiaal en methoden

Forni Ogna heeft een vier-parametermodel ontwikkeld om de verwachte kreatinineuitscheiding te berekenen als een functie van de leeftijd, het geslacht, lengte en gewicht van de patiënt (uitgedrukt als body mass index (BMI)) van de patiënt:
β0 + β1*geslacht + β2*BMI + β3*leeftijd + β4*leeftijd2.
De werkelijk gemeten kreatinine-uitscheiding van de patiënt wordt uitgedrukt in een z-score (aantal standaarddeviaties) in relatie tot het normaal verdeelde referentiegebied.
Eerst is in de literatuur gezocht naar publicaties buiten Zwitserland die voorzien in de vier genoemde parameters van gezonde personen. De uitscheiding werd berekend om te onderzoeken of dit leidt tot z-scores tussen -2 en 2 (binnen de referentiewaarden van het voorgestelde model).
Daarnaast is in de literatuur gezocht naar publicaties buiten Zwitserland die de vier genoemde parameters van gezonde personen leveren als groepsgemiddelde om te onderzoeken of dit leidt tot z-scores nabij nul (het centrum van de normale verdeling).
Uiteindelijk is gezocht naar publicaties met geschikte data van populaties van patiënten met aan sarcopenie gerelateerde pathologie om de waarde van de z-score in relatie tot ziekte aan te tonen.

Resultaten

We hebben onze resultaten uitgedrukt als z-scores in plaats van als kreatinine-uitscheidingen per kg lichaamsgewicht. Omdat de z-score geslacht, leeftijd, gewicht en lengte incorporeert, zijn meerdere leeftijdsafhankelijke referentiewaarden niet nodig en is de interpretatie vereenvoudigd.

Gegevens afkomstig van gezonde personen

In de literatuur werden gegevens van 156 personen uit Noord-Amerika gevonden (zie figuur 1) (6,9-11). De individueel voorspelde kreatinine-uitscheidingen werden berekend en uitgedrukt als z-scores. We hebben twee z-scores onder -3,5 en drie boven +3,5 uitgesloten als zeer onwaarschijnlijke uitbijters. In de resterende gegevens lag 91 procent van de scores binnen het voorgestelde referentiebereik (z tussen-2 en +2). Na uitsluiting van de uitbijters waren 13 z-scores lager dan -2 (9 procent), één hoger dan +2 (1 procent). Idealiter zou 2,5 procent van de scores aan beide kanten buiten het referentiebereik worden verwacht.

Puntgrafiek met z-scores per geslacht berekend met gegevens van gezonde personen voor kreatinine-uitscheiding
Figuur 1: Individuele z-scores per geslacht berekend uit de literatuur met gegevens van gezonde personen.

Gegevens van gezonde populaties

In de literatuur werden gegevens gevonden uit veertien landen (zeven binnen, zeven buiten Europa) als groepsgemiddelden. Alle geschatte gemiddelde kreatinine-uitscheidingen, uitgedrukt als z-scores, lagen tussen -2 en +2 (zie figuur 2 en tabel 1). We hebben de berekende z-scores van de oorspronkelijke studie van Forni Ogna opgenomen die niet gelijk waren aan nul, dit in tegenstelling tot wat we hadden verwacht.

Idealiter zou men verwachten dat de posities van de gemiddelde z-scores willekeurig verdeeld ten opzichte van nul liggen. In figuur 2 waren echter 24 scores lager dan nul en acht hoger. Er werd een arbitraire keuze gemaakt om scores onder -1 aan te wijzen als excentrisch ten opzichte van het model van Forni Ogna.

Figuur 2. Groepsgemiddelde z-scores berekend uit literatuurgegevens voor populaties van gezonde personen (onder de stippellijn) en voor populaties met pathologie (boven de stippellijn).

Uit tabel 1 valt op te maken dat de binnen-groep variaties van de kreatinine-uitscheiding tussen de 24 en 67 µmol/kg/24u liggen in de grotere onderzoeken (bestaande uit meer dan vijftig personen); in het onderzoek van Forni Ogna is dit 36 en 46 µmol/kg/24u. Dit betekent dat in gezonde populaties met een z-score in het lage bereik van de normale verdeling, met een gelijke of grotere spreiding dan de oorspronkelijke studie, een deel een z-score onder -2 zal hebben. De gemiddelde kreatinine-uitscheidingen van de gezonde populaties in tabel 1 zijn leeftijdsafhankelijk en daarom zeer variabel: mannen 149-218 µmol/kg/24u, gemiddelde 186; vrouwen 98-195 µmol/kg/24u, gemiddelde 141.

Download hier tabel 1.

Gegevens van pathologische populaties

De gegevens van groepen met pathologie worden weergegeven in figuur 2 en tabel 1. We vonden literatuurgegevens voor populaties met sarcopenie, namelijk anorexia nervosa (31), chronisch ruggenmergletsel (33), aids (34) en spierdystrofie (35). Ondanks dat werd gezocht naar ziekten en aandoeningen die tot sarcopenie leiden, zijn er geen volledige gegevens gevonden van onder andere: chronisch nierfalen, chronisch hartfalen, chronische obstructieve longziekte, gevorderde maligniteit, multiple sclerose en amputatie.

Discussie

Gegevens van gezonde personen

In figuur 1 zijn de z-scores van de gezonde personen weergegeven. Deze zijn zeer in overeenstemming met het Zwitserse model. Er is een lichte neiging naar laagnormale z-scores (zie de resultaten) en we hebben geconstateerd dat deze voornamelijk werden gevonden in een studie met vegetariërs (11). Al met al lijkt het model gebruikt te kunnen worden in een Noord-Amerikaanse populatie.

Gegevens van gezonde populaties

De geaggregeerde gegevens van gezonde personen uit veertien landen zijn weergegeven in figuur 2 en tabel 1. Alle gemiddelde z-scores liggen tussen -2 en +2, en zijn daarmee zeer in overeenstemming met het Zwitserse model, met een neiging om min of meer te liggen tussen - 1 en +1. Dit werd verwacht als het effect van regressie naar het gemiddelde binnen de groepen. Er zijn echter drie uitzonderingen: blanke vrouwen uit New York (z = -1,21), de mensen uit Yantai in de provincie Shandong in China (mannen, z = -1,71, vrouwen, z = -1,12) en mannen uit Bangalore, India (z = -1,5) en Vietnam (z = -1,59). Deze gegevens staan in contrast met de scores uit andere delen van Amerika (Washington, vrouwen z = 0,04) en China (regio Hong Kong, vrouwen z = 0,01). Ook is de kreatinine-uitscheiding bij de vrouwen uit New York (6,7 mmol/24u) laag in tegenstelling tot de 9,2 mmol/24u in een leeftijdsgroep uit Boston (36). We hebben momenteel geen verklaring voor deze lokale verschillen. Overigens vermeldt Wikipedia dat de inwoners van Yantai behoren tot de bevolkingsgroep met de grootste lichaamslengte onder de Chinezen. Zoals reeds vermeld in de resultatensectie, houdt een relatief lage gemiddelde z-score het risico in dat een deel van de gezonde populatie onder het referentiebereik van het Zwitserse model valt en daarom als abnormaal wordt aangemerkt. Totdat meer gegevens beschikbaar komen, lijkt het verstandig om het model niet in deze vier subpopulaties te gebruiken.

Over het algemeen merkten we meer negatieve dan positieve z-scores op in een verhouding van twee op één, wat een neiging tot lagere spiermassa weerspiegelt in vergelijking met de Zwitserse bevolking. Jonge Zweedse vrouwen scoorden het hoogst (z = 0,91), hoewel dit een kleine groep is van slechts elf personen. De hoogste kreatinine-uitscheiding werd gevonden in een groep van vijftien jonge Zweedse mannen (218 µmol/kg/24u) (17).
Om de robuustheid van het model te testen, hebben we ook mensen van het zwarte ras, (kampioen) Aziatische bodybuilders, ouderen en morbide obese personen in de berekeningen opgenomen. Al deze groepen hadden normale gemiddelde z-scores dicht bij nul. Het model is dus redelijk robuust en kan worden toegepast op personen uit landen over de hele wereld. Voorzichtigheid vereist echter dat elke nieuwe applicatie moet worden getest, gezien de gegevens uit New York, Yantai, Bangalore en Vietnam.

Gegevens van pathologische populaties

We hebben gegevens opgenomen over ziekten die gepaard gaan met sarcopenie om vertrouwd te raken met de klinische betekenis van z-scores in het lage gebied. De gegevens van groepen met sarcopenie leiden tot z-scores onder het referentiebereik van het model, met uitzondering van anorexia nervosa (z = -1,53). Deze patiënten hadden een radiologisch gemeten afname van 13 procent in spiermassa per kg lichaamsgewicht. Gegevens uit een andere literatuurbron lieten vergelijkbare z-scores zien in een groep patiënten met anorexia die overleefden (z = -0,92) of stierven (z = -1,89) (32). Verrassend genoeg liggen de scores van de anorectische groepen dicht bij die van gezonde mannen uit Bangalore (-1,50) en uit de provincie Shandong (-1,71). Dit suggereert (moet echter nog bewezen worden) dat z-scores onder -1 al wijzen op een lichte mate van sarcopenie, terwijl ze nog steeds binnen het referentiebereik van het Zwitserse model vallen. Dit is het geval wanneer er gelijktijdig gewichtsverlies van spiermassa en lichaamsvet is. Dit resulteert in een lagere kreatinine uitscheiding en een lager lichaamsgewicht. Daarom wordt de kreatinine-uitscheiding per kg lichaamsgewicht (en de z-score) minder beïnvloed. Pas wanneer het grootste deel van de vetmassa verloren is, zal de kreatinine-excretie per kg het volledige effect van de sarcopenie tot uitdrukking brengen. Dit werd in ons ziekenhuis geïllustreerd door een patiënt met anorexia nervosa en een z-score van -2,7.

Hoewel het model bedoeld is als referentiebereik voor kreatinine-uitscheiding bij gezonde personen, beschouwen we de overlap met pathologie als een ernstig nadeel. Wanneer de kreatinine-uitscheiding moet worden gebruikt bij de detectie van sarcopenie, zal het model het alleen in een relatief gevorderde fase detecteren. Voor vroege detectie zal de absolute kreatinine-uitscheiding nuttiger blijken te zijn (mannen uit Bangalore 10,1 mmol/24u, anorexiapatiënten 5,7 en 3,4 mmol/24u).
In sommige gevallen detecteert het model sarcopene obesitas. In het ziekenhuis van een van de auteurs werd dit geïllustreerd door een patiënt met de ziekte van Cushing door een macroadenoom van de hypofyse, die zich met klachten van extreme vermoeidheid presenteerde. Deze patiënt had een lichaamsmassa van 141 kg en een z-score van -2,4. Van de ziekte van Cushing is bekend dat deze wordt geassocieerd met symptomen van spierzwakte.

Er zijn enkele zwakke punten in deze studie. Ondanks een uitgebreide zoekactie in de literatuur hebben we niet meer studies uit andere landen en etnische groepen kunnen vinden, bijvoorbeeld Verenigd Koninkrijk, Frankrijk, Duitsland, Australië, Aboriginals, Inuit, Pima-Indianen en Pygmeeën. We zijn veel onderzoeken tegengekomen die slechts drie van de vier noodzakelijke parameters rapporteerden (bijv. voor het Verenigd Koninkrijk, een studie zonder lengtegegevens (37)) of, in veel gevallen, gemiddelde gegevens van mannelijke en vrouwelijke personen die geaggregeerd werden gepresenteerd, in plaats van afzonderlijk. Desondanks denken we een representatieve steekproef van 's werelds nationaliteiten te hebben gevonden. Sommige onderzoeken bevatten slechts een klein aantal gegevens. Tenslotte werden in twee onderzoeken voornamelijk oudere personen gepresenteerd (15,25). De oorspronkelijke studie van Forni Ogna beveelt voorzichtigheid aan bij het toepassen van het model op personen ouder dan 75 jaar. Uit onderzoek van gezonde Japanse oudere vrouwen (gemiddelde leeftijd 80 jaar) blijkt echter een z-score (0,30) overeenkomend met het model (25).
Deze studie heeft ook enkele sterke punten. Voor zover wij weten is dit de grootste vergelijkende studie van kreatinine-uitscheidingen wereldwijd. Het kan dus als uitgangspunt dienen voor vergelijkende studies in andere landen. Het model van Forni Ogna kan als een instrument dienen om ernstige sarcopenie te kwantificeren, zoals wordt geïllustreerd door de pathologiegegevens in onze studie. Zoals we hebben aangetoond, kan het dienen om sarcopene obesitas te detecteren wanneer het lichaamsgewicht niet informatief is. Onze gegevensverzameling biedt een eenvoudig uitgangspunt om toekomstige modellen voor het schatten van de kreatinine-uitscheidingen te testen in de genoemde populaties. In sommige gevallen kan het model grove oververzameling van urine detecteren. En ten slotte kan het model eenvoudig worden geprogrammeerd in een commerciële spreadsheet of worden geïmplementeerd in het laboratoriuminformatiesysteem, hetgeen een geautomatiseerde evaluatie van de kreatinine-uitscheiding mogelijk maakt.
Concluderend tonen de z-scores van gezonde personen aan dat het model kan worden gebruikt voor de Noord-Amerikaanse bevolking. Gemiddelde gegevens van groepen gezonde personen tonen aan dat het model kan worden gebruikt in Europese landen buiten Zwitserland en in landen buiten Europa. In populaties met een excentrische positie van de gemiddelde z-score lijkt het gebruik van absolute kreatinine-uitscheidingen een veiligere optie. Ten slotte is aangetoond dat het model relatief ongevoelig is in de detectie van sarcopenie.


De auteurs verklaren geen potentiële belangenverstrengeling te hebben met betrekking tot het onderzoek, auteurschap en/of publicatie van dit artikel.

De auteurs ontvingen geen financiële ondersteuning voor het onderzoek, auteurschap en/of publicatie van dit artikel.

Ethische goedkeuring is niet noodzakelijk vanwege het gebruik van reeds gepubliceerde gegevens.

Beide auteurs droegen gelijkwaardig bij aan het onderzoek voor deze studie en aan de voorbereiding van dit manuscript. Beiden beoordeelden en schreven het manuscript en verleenden goedkeuring aan de uiteindelijke versie.