Samenvatting
Beoordeling van laboratoriummetingen vereist inzicht in de klinische plausibiliteit van de resultaten en of de waarden, zeker de meer extreme, überhaupt met het leven verenigbaar zijn. Om meer duidelijkheid te krijgen over welke waarden bij levende, niet-moribunde patiënten nog kunnen voorkomen zijn voor een tiental analytes (natrium, kalium, chloride, magnesium, fosfaat, totaal calcium, geïoniseerd calcium, pH en hemoglobine) de meest extreme resultaten uitgezocht over de jaren 2014-2018 in de database van een klinisch chemisch hematologisch laboratorium van een grote perifere opleidingskliniek. Om tot reële waarden te komen die nog met het leven verenigbaar bleken te zijn, moesten de gemeten waarden bevestigd zijn middels meerdere analyses, en moesten de patiënten na waarneming van het betreffende extreme resultaat nog tenminste 28 dagen leven. Per bepaling zijn de vijf hoogste en laagste resultaten opgezocht. Om enig inzicht te krijgen hoe betreffende extreme waarden kunnen ontstaan en met welke symptomen deze gepaard gaan is van deze patiënten de casuïstiek nagetrokken.
Inleiding
Vrijgave van laboratoriumresultaten houdt in dat resultaten achtereenvolgens worden bevestigd, waarbij de analytische validiteit wordt beoordeeld, en geautoriseerd, waarbij de klinische plausibiliteit wordt beoordeeld (1).
Het beoordelen van laboratoriumresultaten op klinische plausibiliteit kan vragen oproepen met betrekking tot bestaanbaarheidsgrenzen. Concreet dient de beoordelaar zich de vraag te stellen ‘Kunnen deze resultaten voorkomen, kunnen patiënten dit overleven?’ Soortgelijke vragen dient ook de behandelaar zich te stellen, voordat hij verregaande conclusies aan verkregen laboratoriumresultaten verbindt, zeker voordat hij overgaat tot behandeling op basis van de waargenomen extreme waarden. Los van het hierboven geschetste praktische nut dat kennis van bestaanbare extreme waarden heeft, vinden veel betrokkenen het ook gewoon ‘leuk’ te weten tot hoever bepaalde waarden verenigbaar met het leven zijn. Dat bleek, terwijl wij bezig waren met dit project, uit de diverse records die wij aantroffen op afdelingen als de Intensive Care en Interne Geneeskunde, waarin de artsen bijhielden welk uiterste laboratoriumwaarden zij ooit gezien hadden.
Het is afhankelijk van het analiet hoe tegen klinische plausibiliteit in relatie tot verenigbaarheid met het leven moet worden aangekeken. Zo zullen patiënten niet letterlijk overlijden aan stoffen/cellen die in feite markers van ziekteprocessen zijn. Voorbeelden hiervan zijn ALAT, ASAT, GGT, LD, troponine, NT-Pro-BNP, kreatinine, diverse tumormarkers, TSH, e.a. De marker is slechts een indicator van het ziekteproces die een bepaalde ordegrootte kan aannemen en daarmee weliswaar een bestaanbaarheidsgrens heeft, maar daarmee op zichzelf niet bepalend is voor het ziekteproces en het al dan niet overleven. Voor analieten zoals elektrolyten, de pH en hemoglobine geldt daarentegen dat deze waarden slechts binnen bepaalde grenzen verenigbaar zijn met het leven doordat ze concreet invloed hebben op het functioneren van cellen. De concentratie van dit soort analieten wordt door het lichaam daarom veelal strak gereguleerd, en stabiel gehouden, oftewel: gehomeostateerd (2). Daarnaast is er ook nog een categorie stoffen die weliswaar geen actieve functie hebben in het aansturen van cellen en het lichaam, maar die van zichzelf buiten bepaalde grenzen schadelijk zijn, zoals bilirubine, ureum en urinezuur.
Het doel van onze studie was te komen tot een zeker referentiekader voor het beoordelen van klinische plausibiliteit van extreme laboratoriumuitslagen in het licht van verenigbaarheid met het leven. Hiertoe hebben we van een tiental reguliere analieten de meest extreme waarden in de laboratorium-database opgespoord. Bij deze uitslagen is de casuïstiek van de patiënten in kwestie nagetrokken, zodat enig inzicht kon worden verkregen in hoe een dergelijke extreme waarde kan ontstaan, en waar hij toe leidt. Lezers worden uitgenodigd om andere, eventueel nog meer extreme laboratoriumresultaten met bijbehorende casuïstiek die zij tegenkwamen in hun praktijk met ons te delen. Dit, om het overzicht van extreme laboratoriumuitslagen verder uit te breiden en te vervolmaken. Een aldus aangevuld en bijgewerkt overzicht zullen wij te gelegener tijd met genoegen uitbrengen.
Methode
Laboratoriumresultaten zijn geëxtraheerd uit het laboratorium informatiesysteem van het Rijnstate ziekenhuis over 2014-2018 voor de volgende bepalingen: natrium, kalium, chloride, magnesium, fosfaat, totaal calcium (niet gecorrigeerd voor albumine), geïoniseerd calcium, pH en hemoglobine. Per bepaling zijn de vijf hoogste en laagste resultaten geselecteerd die voldeden aan de volgende criteria:
- De resultaten dienden bevestigd te zijn middels analyses, eventueel op verschillende platforms (routine analyzer, POCT), uit meerdere bloedafnamen. Hiermee werd - zo goed als mogelijk - uitgesloten dat de gerapporteerde waarde het gevolg was van een preanalytische of analytische fout of artefact.
- De patiënten waarvoor de extreme waarden gerapporteerd werden dienden tenminste 28 dagen na de meting nog in leven zijn. Deze 28-dagen-overleving is een klinisch toegepaste primaire uitkomstmaat voor overleving (3). In de huidige studie wordt verondersteld dat als patiënten betreffende extreme laboratoriumresultaten 28 dagen kunnen overleven deze laboratoriumresultaten ‘verenigbaar zijn met leven’.
Een overzicht van onze wijze van verkrijging en inclusie van extreme laboratoriumresultaten is weergegeven in Figuur 1.
Van geselecteerde extreme laboratoriumresultaten is bij de desbetreffende patiënten in het patiëntendossier de volgende informatie nagezocht: geslacht, symptomen samenhangend met of (waarschijnlijk) ten gevolge van de desbetreffende extreme laboratoriumresultaten, diagnose en overige relevante informatie.
Om inzicht te krijgen in hoe vaak bepaalde waarden voorkomen zijn frequentieverdelingen van de geselecteerde parameters gemaakt. Theoretisch verwachten we dat de histogrammen maximaal zijn samengesteld uit drie populaties, patiënten met verlaagde waarden, normale waarden en verhoogde waarden. Om deze populaties mathematisch te beschrijven zijn de data gefit met behulp van de mixtools package in R, waarbij 3 Gauss-verdelingen werden gezocht. De Gausse-populatie met de hoogste amplitude is toegeschreven aan de populatie met normale waarden (het 2,5 ste en 97,5 ste percentiel van deze populatie komt goed overeen met de referentiewaarde van de desbetreffende parameter). De meest extreme laboratoriumresultaten zijn uitgedrukt ten opzichte van het gemiddelde en SD van deze normaal populatie.
Resultaten
In Tabel 1 (hier te downloaden) staan de vijf hoogste en laagste laboratoriumuitslagen weergegeven met bijhorende klinische informatie van de patiënten. De meest extreme laboratoriumuitslagen waarbij patiënten minimaal 28 dagen later nog in leven waren, waren: natrium (100 en 178 mmol/L), kalium (1,2 en 9,8 mmol/L), chloride (58 en 138 mmol/L), totaal calcium (1,02 en 4,98 mmol/L), geïoniseerd calcium (0,39 en 2,44 mmol/L), magnesium (0,07 en 3,37 mmol/L), fosfaat (0,1 en 7,3 mmol/L), pH (6,80 en 7,8) en hemoglobine (1,3 en 14,9/16,4 mmol/L). Voor zover wij konden zien waren deze waarden niet specifiek gebonden aan het geslacht of de leeftijd van de patiënten, met uitzondering van hemoglobine. Bij hemoglobine was er een duidelijk verschil tussen pasgeborenen en de overige patiënten; bij pasgeborenen was een hemoglobineconcentratie van 16,4 mmol/L de meest extreme die wij vonden, bij niet-pasgeboren patiënten 14,9 mmol/L. De Gauss-curves (Figuur 2) geven voor de verschillende bepalingen de mate van extremiteit van de als laagste en hoogste gevonden laboratoriumuitslagen weer. Voor het merendeel van de bepalingen wijken de extreme laboratoriumuitslagen meer dan 5,0 SD af van het gemiddelde.
Discussie
Deze studie geeft voor een tiental reguliere laboratoriumbepalingen een indicatie wat de uiterste waarden zijn die (nog) verenigbaar zijn met het leven, althans, bij sommige patiënten. Kennis hiervan levert een hulpmiddel met betrekking tot beoordeling van de klinische plausibiliteit van verkregen laboratoriumresultaten. Deze studie illustreert hoe gebruikmakend van bestaande databases in het ziekenhuis en laboratorium (het elektronisch patiëntendossier en laboratorium informatie systeem) nuttige, interessante informatie kan worden opgediept, een activiteit die een fraaie toepassing is van het vruchtbaar gebruik van big data, zoals uitgesproken in het Visiedocument Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde 2025 (4).
Het aantal preanalytische en analytische fouten in de laboratoriumdiagnostiek is door de vergaande logistieke en analytische automatisering heden ten dage zeer gering geworden (5). Desondanks blijft het immer goed om mogelijke (pre)analytische fouten in overweging te nemen, zeker indien er behoorlijk abnormale, extreme laboratoriumresultaten worden verkregen. De mogelijkheid van dergelijke artefacten is voor de in deze studie gerapporteerde extreme laboratoriumresultaten onwaarschijnlijk gemaakt doordat enkel laboratoriumresultaten zijn geselecteerd die zijn bevestigd door meerdere analyses, achtereenvolgens, of geanalyseerd middels verschillende analysemethoden, indien beschikbaar.
In elke medische praktijk/kliniek worden van tijd tot tijd extreme laboratoriumresultaten waargenomen. De extreme laboratoriumresultaten en casuïstiek beschreven in onze studie zijn gebaseerd op laboratoriumresultaten van patiënten uit één ziekenhuis. Weliswaar is dit een groot ziekenhuis, het is alleszins denkbaar dat anderen elders meer extreme waarden hebben gevonden. Ook in de medische literatuur zijn de nodige voorbeelden van extreme laboratoriumresultaten beschreven, soms van meer extreme waarden dan wij hebben gezien. Daarbij moet wel opgemerkt worden dat voor de verschillende in de literatuur gerapporteerde extreme waarden niet altijd dezelfde criteria gehanteerd zijn als die wij toepasten. Met name blijken bij nadere inspectie niet alle in de literatuur gerapporteerde waarden als verenigbaar met het leven te kunnen worden gezien. Soms zijn patiënten al dezelfde dag als dat de extreme waarde werd waargenomen overleden, hetgeen bijvoorbeeld het geval was voor een casus met een kalium van 0,9 mmol/L (6). In onze ervaring kunnen de meest extreme laboratoriumresultaten gevonden worden bij patiënten die moribund zijn. Men mag zich echter afvragen wat de betekenis van dergelijke waarden is, met andere woorden wat doet men met de kennis ervan? In de medische praktijk vindt bloedafname per definitie plaats bij levende patiënten. Dit betekent echter nog niet dat alle laboratoriumwaarden die men daarbij vindt, ook daadwerkelijk verenigbaar zijn met leven, of – beter gezegd – dat patiënten daarmee in leven kunnen blijven. Wij achtten kennis van de extremen in moribunde patiënten in ieder geval niet zo relevant. Om deze reden is in onze studie gekozen voor het toepassen van het 28-dagen overleving criterium (3). Hiermee worden moribunde patiënten geëxcludeerd.
Rekeninghoudend met de reserves zoals in de vorige alinea beschreven hebben wij in literatuur de volgende extreme waarden gevonden (hierbij gebruikte symbolen: * patiënt heeft de extreme laboratoriumuitslag overleefd; † patiënt heeft extreme laboratoriumuitslag niet overleefd; ~ overleving onbekend):
- natrium (hyponatriëmie: 87* (7), 95* (8) en 96* (9) mmol/L; hypernatriëmie: 216* (10), 226† (11) en 255† (12) mmol/L),
- kalium (hypokaliëmie: 0,9† (6), 1,1* (13) en 1,3~ (14) mmol/L; hyperkaliëmie: 10,9* (15), 11,0* (16) en 17,7* (17) mmol/L),
- chloride (hypochloremie: 44* (18), 55* (19) en 77* (20) mmol/L; hyperchloremie: 138~ (14) mmol/L),
- totaal calcium (hypocalciëmie: 0,58* (21), 0,75* (22) en 1,3† (23) mmol/L; hypercalciëmie: 6,58* (24), 6,92* (25) en 7,7† (26) mmol/L),
- geïoniseerd calcium (hypercalciëmie: 2,17* (27) mmol/L),
- magnesium (hypomagnesiëmie: 0,32* (28), 0,35* (29) en 0,56* (30) mmol/L; hypermagnesiëmie: 5,18† (31), 5,67† (32) en 6,20† (26) mmol/L),
- fosfaat (hypofosfatemie: 0,00-0,001* (33), 0,11* (19) en 0,30* (34) mmol/L; hyperfosfatemie: 6,30* (35), 6,30† (23) en 20,8* (21) mmol/L),
- pH (acidose: 6,33* (36), 6,46* (37) en 6,57* (38); alkalose: 7,69* (20), 7,69* (19), 7,81* (37)),
- hemoglobine (anemie: 0,74* (39), 0,87* (40) en 0,87* (41) mmol/L; polycythemie: 12,4 (42)†, 20,7* (43) en 14,3* (44) mmol/L).
De redenen voor het ontstaan van deze extreme laboratoriumresultaten zijn in het algemeen onder te verdelen in gevolg van iatrogeen handelen, intoxicatie, fysiologische disregulatie of abnormale regulatie of bij bepaalde syndromen (waardoor mogelijk andere concentraties worden getolereerd) of een specifiek ziekteproces. Ter illustratie hiervan: beschreven hypernatriëmie is soms ontstaan door een zoutinfuus (iatrogeen handelen), excessieve zoutinname, afwijkende osmoregulatie of excessief waterverlies. Dit resulteerde respectievelijk in natriumconcentraties van 226 mmol/L (11), 255 mmol/L (12), 208 mmol/L (45) en 208 mmol/L (46).
De beschreven extreme laboratoriumresultaten geven een indicatie welke uiterste waarden verenigbaar zijn met het leven. Ze geven echter geen inzicht in de overleving van de gemiddelde patiënt, omdat dit afhankelijk is van de patiënt als individueel persoon, zijn/haar ziekte en eventuele comorbiditeiten. Uit onze studie en de hier aangehaalde literatuur blijkt dat sómmige patiënten bepaalde extreme laboratoriumresultaten kunnen verdragen. Andere patiënten kunnen zeer wel al bij (of aan) minder extreme laboratoriumresultaten overlijden. Daarnaast is er mogelijk ook een effect van leeftijd van de patiënten, de duur dat een extreme uitslag in het lichaam bestaat, de snelheid waarmee de afwijking ontstaat en eventueel ook weer verdwijnt. De beschreven extreme laboratoriumuitslagen met bijbehorende casuïstiek moeten daarom gezien worden als een indicatie van de uiterste laboratoriumuitslagen die kunnen voorkomen en verenigbaar zijn met het leven. Deze waarden, op zich voor de laboratoriumspecialist en behandelaar reeds intrigerend, bieden een referentiekader voor het interpreteren van laboratoriumuitslagen en een handvat voor welke resultaten mogelijk en acceptabel kunnen worden geacht, of niet - en dan nader onderzoek naar fouten of artefacten vereisen. Daarmee zijn de beschreven waarden geen harde grenzen die aangeven welke laboratoriumuitslagen zonder nadere inspectie of controle kunnen worden geautoriseerd, maar handvatten die behulpzaam kunnen zijn bij het autoriseren van laboratoriumuitslagen.
Engelstalige samenvatting
Assessment of laboratory measurements requires insight into clinical plausibility of results and whether the values, certainly the more extreme ones, are compatible with life at all. To gain more insight in values that still can occur in living, non-moribund patients, we have selected for different analytes (sodium, potassium, chloride, magnesium, phosphate, total calcium, ionized calcium, pH and hemoglobin) the most extreme results in our database over the years 2014-2018. To determine which values are compatible with life, we set the requirement that the measured values were confirmed by multiple analysis, and that patients lived for at least 28 days after observing the extreme result in question. For all analytes the five highest and lowest results were collected. In order to gain insight in how extreme values can be and with which symptoms these are accompanied, the case studies of these patients have been checked.