DIAGNOSE UIT HET LABORATORIUM

Lithiumintoxicatie, an unusual suspect bij hypercalciëmie

Patiënt

Een 40-jarige man werd opgenomen voor een kaakoperatie in verband met een mondholtecarcinoom. Diverse postoperatieve complicaties traden op, waaronder een necrotiserende wond, wat leidde tot een langdurige opname van drie maanden. De patiënt was daarnaast bekend met een bipolaire stoornis, waarvoor hij onder andere lithium gebruikte. Op dag 31 na opname ontstond een aanhoudende (eerst asymptomatische) hypercalciëmie (zie Figuur 1). Op dag 52 na opname ontwikkelde de patiënt klachten van misselijkheid, braken en vermoeidheid. Bij het ontstaan van de hypercalciëmie werd in eerste instantie geen verklaring gevonden voor de hoge totaal calciumserumconcentrie.

Laboratoriumdiagnostiek

Naar aanleiding van de hypercalciëmie (schommelend tussen 2,59 en 2,77 mmol/L) werd aanvullend laboratoriumonderzoek verricht op dag 32. De plasmaconcentratie van het parathyreoïdhormoon (PTH) was 3,3 pmol/L (referentiewaarden 0,7-8,0 pmol/L). De 25-OH-vitamine-D serumspiegel was niet afwijkend, met een waarde van 91 nmol/L (streefwaarde >50 nmol/L). De calciumuitscheiding in 24-uurs urine bleek verlaagd (1,5 mmol/24h, referentiewaarden 2,5-7,5 mmol/24h). De dienstdoende laboratoriumspecialist werd geraadpleegd voor interpretatie van deze resultaten.
De serumlithiumspiegel was aan het begin van de opname enkele keren gemeten, maar daarna gedurende lange tijd niet. Acht dagen nadat de patiënt klachten van misselijkheid ontwikkelde, werd ook deze weer bepaald. De lithiumspiegel bleek sterk verhoogd, namelijk 1,85 mmol/L (therapeutische streefwaarden bij profylaxe van manische en depressieve fase bij een bipolaire stoornis zijn 0,4-1,0 mmol/L). Als reactie hierop werd de lithiumtoediening tijdelijk gestaakt, vervolgens werd de dosis verlaagd en de lithiumspiegel vaker vervolgd (zie Figuur 1).

Interpretatie en consult

De klachten van misselijkheid en braken bij de patiënt kunnen verklaard worden door de hypercalciëmie, maar zijn daarnaast ook een bekende bijwerking van lithium. Bij een te hoge plasma calciumconcentratie wordt PTH normaal gesproken volledig onderdrukt. Bij deze patiënt was de PTH-concentratie van 3,3 pmol/L daarom hoger dan verwacht.
Zoals te zien in Figuur 1, daalde de serumcalciumconcentratie gelijktijdig met het dalen van de lithiumspiegel, op grond waarvan geconcludeerd werd dat lithiumintoxicatie de meest waarschijnlijke oorzaak was voor het optreden van de hypercalciëmie. Zoals te zien in Figuur 1, was geruime tijd verstreken tussen het ontstaan van de hypercalciëmie en het opmerken van de lithiumintoxicatie. Mogelijk was de lithiumspiegel al langer verhoogd en had de oorzaak van de hypercalciëmie eerder achterhaald kunnen zijn als de lithiumspiegel regelmatiger was gemeten (de aanbeveling in de lithiumbijsluiter voor patiënten met een bijkomende ziekte is een wekelijkse controle, dat is hier niet gedaan). De oorzaak voor de lithiumintoxicatie werd niet gevonden. Mogelijk speelde een veranderde vochtstatus tijdens opname een rol of was de patiënt vóór opname minder therapietrouw dan gedurende de opname.

Achtergrond

De plasma calciumconcentratie wordt in het lichaam nauw gereguleerd. Bij de calciumhomeostase zijn onder andere PTH en vitamine D betrokken. Bij een lage plasma calciumconcentratie vindt een verhoogde afgifte van PTH vanuit de bijschildklier plaats, wat vervolgens zorgt voor een toename van vrijgifte van calcium uit botten, calciumreabsorptie in de nieren en, via activatie van 25-OH-vitamine D tot 1,25-(OH)₂-Vitamine D, opname van calcium uit de darm.
Hypercalciëmie kan onder andere veroorzaakt worden door primaire hyperparathyreoïdie, maligniteiten, granulomateuze aandoeningen zoals sarcoïdose (extrarenale vorming van 1,25-(OH)₂-vitamine D), een vitamine D-intoxicatie en medicatie (waaronder thiazidediuretica en lithium).
Lithium is een geneesmiddel met een grote interindividuele variatie in kinetiek en een smalle therapeutische breedte. Daarom wordt aangeraden de dosis te titreren op basis van de plasmaspiegel. De eliminatie van lithium is sterk afhankelijk van de nierfunctie. Bijwerkingen die kunnen optreden bij gebruik van dit geneesmiddel zijn onder andere misselijkheid, braken, diarree, hypo- of hyperthyreoïdie, hypercalciëmie en hyperparathyreoïdie. Deze bijwerkingen kunnen bij elke plasmaconcentratie optreden, maar de kans op toxische effecten neemt sterk toe bij een lithiumspiegel >1,5 mmol/L.
Het mechanisme van lithium-geassocieerde hypercalciëmie is nog niet volledig opgehelderd, maar lijkt in ieder geval deels PTH-afhankelijk te zijn. Gedacht wordt dat lithium een interactie aangaat met de calcium sensing receptor in parathyreoïde cellen en er een verhoging van het set point van deze receptor is. Als gevolg hiervan vindt PTH-afgifte plaats bij normale of hoge calciumconcentraties.^1,2 Mogelijk induceert lithium ook hyperplasie van de bijschildklier en/of versterkt dit een latente pre-existente primaire hyperparathyreoïdie.^1,2 Dit verklaart wellicht waarom de serumcalciumconcentratie van de patiënt ook na verlaging van de lithiumdosis hoog blijft (zie Figuur 1). Daarnaast lijkt er ook een PTH-onafhankelijk mechanisme te zijn, waarbij lithium een direct effect heeft op de renale tubuli en calciumreabsorptie uit de urine stimuleert. Er wordt aanbevolen om bij start van en tijdens de behandeling met lithium regelmatig de serum- of plasmacalciumconcentratie te controleren.²