Patiënt A
Een 33-jarige vrouw die voor de eerste keer zwanger was, werd met amenorroe van 35 weken en 1 dag overgenomen van de eerstelijnsverloskundige met sinds 1 dag minder leven voelen. De zwangerschap verliep tot dan toe ongecompliceerd. De gynaecoloog beoordeelde het cardiotocogram (CTG) als suboptimaal en bloed werd naar het laboratorium gestuurd voor een bloedgroepbepaling en screening op irregulaire antistoffen. Bij de resusfenotypering in de kolomtechniek van Bio-Rad viel een dubbelpopulatie in de kolom van Rhc op, met een grote populatie c-negatieve, maar ook een kleine populatie c-positieve erytrocyten. De laboratoriumspecialist besloot contact op te nemen met de dienstdoende gynaecoloog om de verdenking van een significante foetomaternale transfusie te bespreken. Er werd besloten tot het verrichten van een sectio vanwege de hoge verdenking op foetale anemie. Met 35 weken 1 dag werd een dochter geboren van 1.970 gram met apgarscores van 5/5/6 na respectievelijk 1, 5 en 10 minuten en een hemoglobine (Hb)-gehalte van 2,0 mmol/l. Na tweemaal een erytrocytentransfusie van 30 ml steeg het Hb-gehalte naar 8,2 mmol/l. De dag na de sectio werd de flowcytometrische fetal cell count verricht. We vonden een populatie van 3,1% foetale cellen (HbF+, CAII-) in maternaal bloed, wat correspondeert met een geschat foetaal bloedverlies van 155 ml. Na een verder ongecompliceerd beloop werd het kind 7 dagen later ontslagen.
Patiënt B
Een 27-jarige vrouw (gravida 2, para 0, miskraam 1) werd met amenorroeduur van 35 weken en 1 dag ter observatie opgenomen met prematuur gebroken vliezen. De zwangerschap werd vanaf het begin gecontroleerd in de tweede lijn vanwege een body mass index (BMI) van 39 kg/m² en diabetes mellitus type 2, waarvoor zij insuline gebruikte. Het CTG werd als normaal beoordeeld en de vrouw voelde goed leven. Er werd een bloedgroepbepaling en screening op irregulaire antistoffen verricht. Op het bloedgroepkaartje was, net als bij casus A, een dubbelpopulatie zichtbaar. De vrouw was eerder in het Franciscus Gasthuis & Vlietland getypeerd als B-positief, maar er werd nu een kleine populatie B-negatieve cellen gezien. Na overleg werd de fetal cell count ingezet. Hierbij werden 3,3% foetale cellen gevonden, wat correspondeert met een geschat volume van 165 ml foetaal bloed. Vanwege het gebrek aan echografische tekenen van foetale anemie werd door de gynaecologen, in overleg met de derde lijn, een expectatief beleid gevoerd. Drie dagen later werd besloten tot spoedsectio bij een maternale koorts en een afwijkend CTG. Bij een amenorroe van 35 weken en 4 dagen werd een zoon geboren van 3.025 gram met apgarscores van 1/7/8 na respectievelijk 1, 5 en 10 minuten en een Hb van 7,2 mmol/l. De neonaat kreeg eenmalig een erytrocytentransfusie van 30 ml, waarna het Hb steeg naar 10,6 mmol/l. Het verdere beloop werd gecompliceerd door een groep B-streptokokkensepsis. Na een opname van 17 dagen is het kind in goede gezondheid ontslagen.
Discussie
Foetomaternale transfusie (FMT) in minimale hoeveelheden is een normaal fysiologisch fenomeen tijdens de zwangerschap. Massale FMT (>80 ml foetaal bloed) is echter geassocieerd met significante morbiditeit en mortaliteit van de foetus (1). In sommige gevallen is een duidelijke oorzaak voor de FMT te vinden, zoals een medische ingreep (bijvoorbeeld vruchtwaterpuncties of vlokkentest) of stomp buiktrauma. In de meerderheid van de gevallen is echter geen uitlokkende oorzaak te vinden, de FMT wordt dan spontaan genoemd (2). Bij beide beschreven patiënten werd de FMT als spontaan geduid.
Bij beide patiënten werden ongeveer 3% foetale cellen gedetecteerd in maternaal bloed, wat correspondeert met circa 150 ml foetaal bloedverlies (zie Figuur 1). De diepte van de anemie van de neonaten was echter sterk verschillend direct na de partus: bij patiënt A was het Hb van de neonaat 2,0 mmol/l en bij patiënt B 7,2 mmol/l. De neonaat uit casus B had een hoger geboortegewicht (3.025 gram versus 1.970 gram bij casus A) en dus waarschijnlijk een groter totaal bloedvolume. Dit verklaart het grote verschil in Hb bij geboorte echter maar gedeeltelijk. Mogelijk is er bij patiënt A sprake geweest van een meer acute FMT en bij patiënt B van een langzamere, chronische FMT. De foetus uit casus A heeft daardoor geen tijd gehad voor compensatie van het Hb.
Een FMT van >150 ml foetaal bloed, zoals bij beide vrouwen, komt voor bij ongeveer 1 op de 5.000 zwangerschappen en is geassocieerd met significante morbiditeit en mortaliteit (1,3). Foetale anemie kan gepaard gaan met het voelen van verminderd leven, hydrops foetalis en zelfs intra-uteriene vruchtdood. Diagnose vindt plaats met behulp van CTG en echoscopische dopplerflow van de arteria cerebri media en kan gekwantificeerd worden met behulp van de Kleihauer-Betketest of flowcytometrische tests als de FCC of de FMH QuikQuant (IQ products).
In beide gevallen werd de FMT ontdekt door de aanwezigheid van dubbelpopulaties in de bloedgroepbepalingen van de moeder. Verklaringen voor dubbelpopulaties zijn onder andere recente transfusie, stamceltransplantatie, of chimerisme (4). Bij een zwangerschap kan een FMT echter de meest plausibele verklaring zijn, zoals bij beide vrouwen het geval was.
Voor de kwantitatieve bepaling van de hoeveelheid foetale cellen in maternaal bloed worden de Kleihauer-Betketest (KBT) of flowcytometrische tests gebruikt. Beide technieken onderscheiden foetale en maternale erytrocyten op basis van de aanwezigheid van HbF in foetale erytrocyten. Bij de flowcytometrische fetal cell count (FCC) wordt daarnaast een marker gebruikt voor koolzuuranhydrase (CAII), een enzym dat in foetale erytrocyten nauwelijks tot expressie komt maar in erytrocyten van volwassenen wel. FCC heeft als belangrijk voordeel dat maternale cellen met HbF (F-cellen) onderscheiden kunnen worden van foetale cellen. De KBT kan namelijk fout-positief zijn bij vrouwen met verhoogd HbF, bijvoorbeeld bij sikkelcelziekte, β-thalassemie of persisterend verhoogd HbF (5-7).
De detectie van FMT door dubbelpopulaties in bloedgroepbepalingen is alleen mogelijk in geval van een discrepantie tussen de bloedgroep en/of het resusfenotype van moeder en kind. In casus A betrof het een Rhc-negatieve moeder met een Rhc-positieve foetus, in casus B een moeder met bloedgroep B en foetus met bloedgroep 0. Alle overige bloedgroepen waren dus vermoedelijk gelijk tussen moeder en kind. Overigens is doorgaans het resusfenotype (dat maar eenmaal bepaald wordt) reeds bekend bij de 12-wekenscreening en wordt deze later in de zwangerschap niet herhaald (tenzij de zwangere nog onbekend is op het betreffende laboratorium). Dit maakt de kans op het detecteren van dubbelpopulaties door FMT in de praktijk nog kleiner. FMT kan ook gemist worden bij AB0-incompatibiliteit tussen moeder en kind door efficiënte afbraak van erytrocyten in de maternale circulatie. Zowel de KBT als de FCC kan in dit geval fout-verlaagde of fout-negatieve uitslagen geven (5).
De IH500 van Bio-Rad geeft bij 4+-reacties een dubbelpopulatie-uitslag bij 2% cellen onderin de kolom (mondeling gecommuniceerd door Bio-Rad). De circa 3% foetale cellen die gevonden werd bij patiënt B lag dan ook rond de ingestelde detectiegrens van het apparaat. Bij herhaling van de bloedgroepbepaling van patiënt B werd geen dubbelpopulatiereactie gerapporteerd. Een FMT wordt met de huidige instellingen van de apparatuur dus pas opgepikt in de bloedgroepbepaling wanneer er sprake is van een substantiële hoeveelheid foetaal bloed.
Deze twee casussen illustreren hoe een dubbelpopulatie in de bloedgroepbepaling bij zwangeren indicatief kan zijn voor een substantiële FMT en dat een dergelijke toevalsbevinding grote klinische consequenties kan hebben. Door de detectie van dubbelpopulaties in de bloedgroepbepaling kon bij patiënt A eerder worden ingegrepen, en is FMT bij patiënt B per toeval ontdekt zodat hiermee bij de opvang rekening gehouden kon worden.