Tot ver in de vorige eeuw belandden mensen met reumatoïde artritis (RA) in een rolstoel, doordat hun kraakbeen, botten en gewrichten werden aangetast door deze auto-immuunziekte. Dat veranderde in de jaren tachtig met de introductie van methotrexaat (MTX), een geneesmiddel dat het afweersysteem onderdrukt en ontstekingen remt. ‘Door snel na de diagnose te beginnen met dit middel, kan onomkeerbare gewrichtsschade worden tegengegaan’, vertelt De Rotte. ‘Helaas blijkt dat bij 30 procent van de patiënten MTX niet aanslaat of teveel bijwerkingen heeft. In dat geval stapt men meestal na zes maanden over op biologicals. Soms is er dan echter al sprake van schade aan gewrichten.’
In dit onderzoek is gekeken hoe de doeltreffendheid van MTX zo goed mogelijk voorspeld kan worden. Bij welke patiënten is het middel wel effectief en bij wie niet? Bovendien is gekeken of bijwerkingen van MTX beter kunnen worden voorspeld. ‘Achterliggend doel was om irreversibele gewrichtsschade zoveel mogelijk te voorkomen.’
Twee cohorten
De Rotte vertelt kort iets over de aanleiding en opzet van het onderzoek: ‘Toen ik in 2008 als promovendus begon bij het Erasmus MC in Rotterdam, had laboratoriumspecialist klinische chemie Robert de Jonge reeds een onderzoeksvoorstel ingediend bij ReumaNederland. Er was al een start gemaakt met de inclusie van patiënten. Ik heb dit als promovendus verder uitgebreid, onder andere door artsen steeds opnieuw te vragen om patiënten te includeren. Uiteindelijk bestond de groep uit 102 deelnemers afkomstig uit alleen het Erasmus MC en kreeg de naam MTX-R. Bij eenieder werd bij de start van de behandeling materiaal afgenomen en ook na drie, zes en negen maanden. Bovendien vulden deze patiënten vragenlijsten in.’
In 2008 startte daarnaast de tREACH-studie: treatment in Rotterdam Early Arthritis Cohort. Hierbij waren 285 patiënten en meerdere promovendi betrokken. ‘Voor deze studie reisde ik naar diverse ziekenhuizen in Zuid-Nederland om reumatologen te motiveren patiënten te includeren en uit te leggen hoe de buisjes met van patiënten afgenomen bloed behandeld en opgeslagen moesten worden. Ook haalde ik soms materiaal op.’
Ook klinische data
De Rotte organiseerde de analyse van het materiaal en de dataschoning. In de labtesten is gekeken naar diverse parameters, bijvoorbeeld vitamine B12, folaat in serum of vitamine B6 in erytrocyten. ‘Daarnaast maakte ik gebruik van aanvullende klinische data van tREACH-promovendus Pascal de Jong’, vertelt Rotte. ‘Dan gaat het bijvoorbeeld om de disease activity scores (DAS): gewrichtsscores die de RA-activiteit bij een patiënt laten zien. En om uitslagen van de visual analogue scale (VAS), die inzicht geven in hoe patiënten zich voelen ten opzichte van hun reuma. Verder had ik afstemming met een promovendus die vergelijkbaar onderzoek deed bij kinderen in het Wilhelmina kinderziekenhuis in Utrecht, Maja Bulatović Ćalasan.’
Resultaten
Door de uitslagen van meerdere labtesten en klinische testen te combineren, hoopte De Rotte te kunnen voorspellen welke mensen een groot risico hebben dat ze -na drie maanden- onvoldoende baat zullen hebben bij MTX. ‘Het lukte inderdaad om met in vitro labtesten én klinische testen deze klinische vraag te beantwoorden. Daaraan is de EFLMAward vermoedelijk te danken’, stelt De Rotte met gepaste trots. ‘Met het voorspellingsmodel kan van tevoren per RA-patiënt de juiste therapie worden gekozen: personalized medicine. Dat is fijn voor de patiënten én belangrijk vanuit kostenoogpunt. Biologicals zijn namelijk duur, dus is het belangrijk om ze tijdig en gericht in te zetten: alleen bij patiënten die geen baat hebben bij andere middelen.’
Niet op alle onderzoeksvragen kwam antwoord. Zo bleek het niet mogelijk om bijwerkingen te voorspellen. ‘Dat komt, doordat sommige bijwerkingen te subjectief waren om er statistiek op los te laten en andere te weinig voorkomen’, aldus De Rotte.
Praktijk
De Rotte zou graag zien dat het ontwikkelde model echt ingezet gaat worden, opdat het ten goede kan komen aan RA-patiënten. ‘Promovendus Helen Gosselt zal eerst echter nog mijn voorspellingsmodel gaan valideren met een cohort patiënten uit Utrecht’, vertelt hij. ‘Een volgende stap is dat er een trial gaat starten in de praktijk, waarbij gekeken wordt naar zowel gewrichtsschade als kosten.’
Zelf heeft De Rotte momenteel zijn handen vooral vol aan het dagelijkse werk als laboratoriumspecialist klinische chemie. ‘Maar op een later moment zou ik zeker graag een onderzoekslijn ontwikkelen en promovendi aanstellen!’
Over Maurits Rotte
Dr. Maurits de Rotte werkt sinds 1 september 2018 als laboratoriumspecialist klinische chemie bij het Amsterdam UMC (locatie AMC en VUmc). Daarvoor was hij werkzaam voor SCAL, een huisartsenlaboratorium in Leiden. Van 2008-2015 was hij verbonden aan het Erasmus MC als laboratoriumspecialist klinische chemie in opleiding en promovendus. Zijn promotoren waren prof. dr. Jan Lindemans en prof. dr. Mieke Hazes; copromotor was prof. dr. Robert de Jonge.
Over de EFLM-Award
De Award ‘for Excellence in Outcomes Research in Laboratory Medicine’ van de EFLM (European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine) wordt tweejaarlijks toegekend, voor het eerst in 2011, door een onafhankelijke jury van vakexperts. De prijs is bedoeld als bekroning van een (eerder gepubliceerd) onderzoeksartikel dat gaat over het verbeteren van klinische en/of economische uitkomsten van in vitro diagnostische testen. De prijs bestaat uit een glazen award, een certificaat, een diner en vijfduizend euro en is in 2019 gesponsord door Abbott Diagnostics. De EFLM-Award werd aan Maurits de Rotte uitgereikt te Barcelona tijdens het 23ste IFCC-EFLM EuroMedLab Congres. Hij is de eerste auteur van het artikel: Development and validation of a prognostic multivariable model to predict insufficient clinical response to methotrexate in rheumatoid arthritis, gepubliceerd in PloS One, december 2018; 10;13(12): e